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乐鱼平台:PLOS Pathogens|张军杰团队在肿瘤疱疹病毒裂解再激活调控机制研究中取得新进展

发布时间:2024-01-16 点击数:

2024年1月12日,武汉大学乐鱼平台、教育部免疫与代谢前沿科学中心、病毒学国家重点实验室、口腔医乐鱼平台张军杰教授课题组在国际学术期刊PLOS Pathogens上在线发表题为“Non-canonical regulation of the reactivation of an oncogenic herpesvirus by the OTUD4-USP7 deubiquitinases”的研究论文,揭示了去泛素化酶复合体OTUD4-USP7在肿瘤疱疹病毒裂解再激活中发挥的关键作用。

卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种人类肿瘤疱疹病毒,其感染可引起卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤等多种恶性肿瘤。KSHV的生命周期分为潜伏感染和裂解复制,从潜伏感染到裂解复制的转换称为裂解再激活,这一过程在病毒复制及引起肿瘤发生中都发挥了关键作用。KSHV病毒基因ORF50编码的病毒蛋白RTA在裂解再激活中发挥分子开关的作用。此前的研究表明RTA的稳定性受到泛素化修饰调控,然而去泛素化是否调控RTA及KSHV裂解再激活尚不明确。

在该研究中,作者们通过串联亲和纯化鉴定RTA的结合蛋白,发现去泛素化酶OTUD4与RTA相互作用。进一步研究表明,OTUD4能够导致RTA去泛素化从而稳定RTA,促进KSHV裂解再激活。令人意外的是,OTUD4丧失去泛素化酶活性的突变体同样能导致RTA去泛素化并稳定RTA,提示OTUD4可能扮演了接头蛋白的角色,通过结合另外一个去泛素化酶发挥作用。作者们筛选了OTUD4结合的去泛素化酶,发现去泛素化酶USP7与OTUD4结合,实验证实USP7也在KSHV裂解再激活中发挥了关键作用。进一步的研究证实RTA通过结合OTUD4进而招募USP7,USP7直接去泛素化RTA,从而稳定RTA,促进病毒复制。该研究不仅揭示了肿瘤疱疹病毒KSHV通过劫持OTUD4-USP7去泛素化酶复合体促进裂解再激活的机制,也为治疗相关感染引发的恶性肿瘤提供了新的靶点。

武汉大学乐鱼平台、教育部免疫与代谢前沿科学中心2022级博士研究生王绍伟为该论文的第一作者,武汉大学口腔医乐鱼平台和乐鱼平台联合培养博士后田学张为并列第一作者,张军杰教授为通讯作者。该研究的合作者包括武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授和白磊博士,武汉大学乐鱼平台钟波教授和于可颖博士,武汉大学人民医院林丹丹教授,汕头大学覃青松教授及美国南加州大学Pinghui Feng教授。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金及病毒学国家重点实验室自主科研项目等资助。

示意图:KSHV RTA招募OTUD4-USP7复合体去泛素化稳定RTA,促进病毒复制。

论文链接:

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011943


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